一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助化疗

荷兰诊疗审计数据分析所的 van Zeijl 近期对癌症的（最初）特别设计治疗法展开了系统研究成果，文章发除此以外在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人临死前于癌症，其发得病部将仍快速增长增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期得病患的 5 年适应环境部将共有 55～80% 和 40～78%，IV 期得病患的 1 年适应环境部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期得病患，开刀仍是治疗法的基石，但也许优化术式，某种程度选用开刀都很难进一步提颇高适应环境部将，不必借助特别设计治疗法方式。

系统靶向治疗法和免疫细胞疗法已被断定有效，数据分析者检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可缝合癌症的方面 II/III 期乳腺癌，以审核（最初）特别设计治疗法对颇高风险癌症的。

特别设计治疗法

特别设计治疗法的乳腺癌主要集里在转移呼吸道 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应环境部将 ≤ 50% 的 III 期术后的得病患，之外乳腺癌针对颇高风险 II 期得病患或 IV 期得病患。治疗法方式仅限于简化学疗法、免疫细胞治疗法、特异性、狂犬得病、炎 CTLA-4 血清、炎 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 衍生物（参照左图 1）。

左图 1 癌症系统治疗法的拓展

1． 简化学疗法

尽管自由基部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性癌症的规范治疗法建议书，里位适应环境为 5.6～11 月底。由于既往数据分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步数据分析。

2． 免疫细胞治疗法

免疫细胞疗法是通过转录得病患免疫细胞反应、增强免疫细胞接收者来对炎癌症，分析方法前景不错。由于癌症是免疫细胞原性不下于的癌症之一，近数十年该行业数据分析普遍， 1995 年特异性 a（IFNa）被批准后运用于特别设计治疗法，2011 年开始免疫细胞检查点衍生物日益崛起，这些免疫细胞疗法有愈来愈颇高的自由基部将、愈来愈长的无得病适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 特异性

IFNa 治疗法后期癌症的视觉效果并未得到断定，FDA 批准后 IFNa 运用于特别设计治疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相符合 试验性（RCT），该试验性辨识颇高剂量 IFNa 并能拉长无住院适应环境（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相对来说较小（n = 280）且数据分析辨识药物致癌很强。此后的 RCTs 和其他数据分析都未能断定 IFNa 能拉长远期无转移适应环境（DMFS）和 OS。

该药物依赖于争议性的另一个理由就是其相当严重的致癌起到作用相当严重降低了得病患的适应环境质量。未来数据分析应致力于识别受益于 IFN 治疗法的亚组人群，以避免无获利人群不能接受不必要的治疗法。现阶段发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和溃疡型得病患的 RFS 和 DMFS。

除此以外 1 正在展开或已顺利展开的颇高风险癌症特别设计治疗法的 III 期乳腺癌

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b相符合观察性数据分析西端OS, RFS, QoL, 致癌完全R顺利展开一段时间20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹类药物

相符合1年颇高剂量重组IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 致癌

完全

C

顺利展开一段时间

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

检视

3 年伊匹类药物

相符合

CPA

西端

OS, RFS, QoL, 致癌

完全

F

顺利展开一段时间

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母类药物

相符合

1 年颇高剂量重组 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 致癌

完全

R

顺利展开一段时间

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

检视

1 年帕母类药物

相符合

CPA

西端

OS, RFS

完全

R

顺利展开一段时间

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹类药物和CPA匹配纳武类药物

相符合

1 年纳武类药物和CPA匹配伊匹类药物

西端

OS, RFS

完全

C

顺利展开一段时间

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

相符合

CPA

西端

OS, RFS, QoL, 可靠度

完全

C

顺利展开一段时间

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

检视

1 年近泰利尼或曲美替尼

相符合

CPA

西端

OS, RFS, 可靠度

完全

C

顺利展开一段时间

2018

除此以外

R-招集，C-关闭，F-顺利展开，PEG-聚乙二醇简化，IFN-特异性，

OS-总适应环境，RFS-无住院适应环境，QoL-适应环境治疗法

2) 狂犬得病

癌症狂犬得病可可借持续性的免疫细胞自由基以企图转移。癌症复合物质除此以外近类似的方面炎原，最理想的狂犬得病是能包涵所有方面炎原供人炎原递呈复合物质（APC）识别并可借前提的免疫细胞接收者。早期炎原关联性和可借的免疫细胞可抑制相对来说较弱，此时狂犬得病可能愈来愈好地起到起到作用。

借助自体复合物质转化成的狂犬得病是典型的个体简化治疗法，但催化这些狂犬得病耗时很长，这给同种都是狂犬得病的分析方法遗留下了空间内。既往乳腺癌辨识现阶段的同种都是狂犬得病的欠佳，有些甚至可能化学物质，而自体狂犬得病前景不错，2014 年 Wilgenhof 等借助自体树突状复合物质（DC）治疗法 III/IV 期术后得病患，6.4 年里位随访期紧接著有 1/3 得病患无得病适应环境且超过 50% 的得病患存活。

3) 炎 CTLA-4 血清

复合物质致癌 T 复合物质方面炎原 4（CTLA-4）是免疫细胞检查点复合物衍生物，CTLA-4 为基础 APC 能可抑制 T 复合物质功能，进而压制得病患自身的免疫细胞自由基。伊匹类药物可以阻断 CTLA-4 起到作用，促成 T 复合物质活简化和增殖。诊疗医师需要警惕伊匹类药物的抗抑郁药，最常见的不良自由基仅限于消化不良、结肠炎、免疫系统副自由基（如垂体机能消退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均辨识伊匹类药物总体提颇高 III-IV 期得病患里位 OS，28.5% 的得病患结核得病得到了颇高度比较大。因此欧洲处方管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹类药物运用于 III 和 IV 期不应缝合癌症得病患的治疗法。现阶段有数项乳腺癌仍在展开，以数据分析多种不同剂量伊匹类药物针对多种不同再行得病患的。

4) 炎 PD-1 血清

程序性临死前亡复合物-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是复合物质除此以外面的 T 复合物质共可抑制复合物。正常组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 为基础后并能可抑制所致的免疫细胞接收者，维持免疫细胞耐受。癌症复合物质除此以外近 PD-L1 并能可抑制 T 复合物质活简化和增殖，炎 PD-1 血清并能阻断这一起到作用。

相对伊匹类药物，炎 PD-1 血清的抗抑郁药较少发生但致癌相当，主要的抗抑郁药仅限于消化不良、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、肾上腺结核得病、肾炎、预后消退以及肿胀、瘙痒症等皮揣致癌自由基。

2015 年 EMA 批准后炎 PD-1 血清纳武类药物和帕母类药物运用于治疗法不应缝合的 IIIc 和 IV 期癌症，年初 FDA 批准后联合分析方法纳武类药物和伊匹类药物治疗法后期癌症。数据分析断定纳武类药物总体提颇高 BRAF 野生型得病患的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项方面乳腺癌比较炎 PD-1 血清与炎 CTLA-4 血清或 IFNa 的，以及炎 PD-1 血清运用于可缝合后期癌症得病患的，现阶段试验性仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 衍生物

左右 50% 的癌症得病患依赖于 BRAF 甲基简化，甲基简化与日照时数有关。转录的苏氨酸腺苷 BRAF 通过转录丝裂原活简化复合物腺苷（MAPK）通路在除此以外征里起到重要起到作用，而 MEK 是 MAPK 通路上游的酪氨酸腺苷。

数据分析辨识 BRAF 衍生物威罗菲尼和近泰利尼并能抑止 III-IV 期 BRAF 甲基简化的得病患转化成抗拒的接收者，但 6～8 月底后得病患可能会出现细菌性和结核得病的拓展，这种细菌性之外是由于 BRAF 再转录或 MEK 甲基简化（参照左图 2）。

联合分析方法 BRAF 衍生物和 MEK 衍生物并能拉长 PFS 和 OS，增加自由基部将。常见的药物副自由基仅限于关节炎、疲累、脱发、舒服和消化不良，BRAF 衍生物还能抑止揣损害，如肿胀、光敏、所致角简化，甚至皮揣。

左图 2 BRAF 衍生物发生细菌性的原理

最初特别设计治疗法

最初特别设计治疗法不仅能改善单独的HRS，还能提颇高开刀缝合部将和局部颇高度比较大部将，其并能通过监测自由基和术后得病理展开审核，对最初特别设计治疗法不接收者的得病患可以改用愈来愈合适的检视。颇高风险癌症的最初特别设计治疗法还处在早期阶段，以免疫细胞治疗法为主，仅限于特异性、炎 CTLA-4 血清、炎 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 衍生物、T-VEC，方面乳腺癌仍在展开里。

（T-VEC 是一种溶瘤得病毒感染，2016 年被批准后运用于治疗法后期癌症。T-VEC 并能在复合物质里克隆并性刺激这些复合物质转化成粒复合物质-巨噬复合物质小山性刺激因子（GM-CSF），当这些复合物质裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）特别设计治疗法在后期癌症的不错引起了普遍的注意，大家都在翘首期待 III 期乳腺癌的验证结果，鉴于后期试验性观察到的不良事件相当严重威胁得病患生活质量，在注意 RFS 和 OS 的同时，也要重视适应环境质量的审核。

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编辑： 汪宇慧